Clorochina 62

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Clorochina Contenuto Medical usa Clorochina è stato a lungo utilizzato per il trattamento o la prevenzione della malaria. Dopo il parassita della malaria Plasmodium falciparum ha iniziato a sviluppare diffusa resistenza ad esso, 1 2 nuove possibilità di utilizzo di questo farmaco a basso costo e largamente disponibile sono stati indagati. La clorochina è stato ampiamente utilizzato nelle amministrazioni di droga di massa. che può aver contribuito alla nascita e diffusione della resistenza. Nel trattamento di ascesso epatico amebica. clorochina fosfato può essere sostituito o aggiunto in caso di guasto di risoluzione dei sintomi clinici con metronidazolo o un'altra nitroimidazole nei 5 giorni o intolleranza al metronidazolo o nitroimidazole. 3 Come si sopprime leggermente il sistema immunitario. è usato in alcune malattie autoimmuni. come l'artrite reumatoide e il lupus eritematoso. La clorochina è in studi clinici come un antiretrovirale sperimentale negli esseri umani con HIV-1 / AIDS e come agente antivirale potenziale contro la febbre chikungunya. 4 Le proprietà radiosensibilizzante e chemosensitizing di clorochina stanno cominciando ad essere sfruttato nelle strategie antitumorali negli esseri umani. 5 6 Nella scienza biomedicinal. clorochina viene utilizzato per esperimenti in vitro di inibire la degradazione lisosomiale di prodotti proteici. prevenzione della malaria Resochin pacchetto tablet Clorochina può essere usato per prevenire la malaria da Plasmodium vivax. P. ovale. e P. malariae. farmaci popolari a base di clorochina fosfato (chiamato anche Nivaquine) sono Clorochina FNA, Resochin, e Dawaquin. Molte aree del mondo hanno ceppi diffuse di clorochina-resistenti P. falciparum. in modo che altri antimalarici. come meflochina o atovaquone. può essere consigliabile, invece. La combinazione di clorochina con proguanil può essere più efficace contro clorochina-resistenti P. falciparum rispetto al trattamento con il solo clorochina, ma non è più raccomandato dai Centers for Disease Control and Prevention grazie alla disponibilità delle combinazioni più efficaci. 7 Per i bambini di 14 anni di età o al di sotto, la dose di clorochina è di 600 modificanti la malattia farmaci antireumatici contro l'artrite reumatoide, opera inibendo la proliferazione dei linfociti, fosfolipasi A2. presentazione dell'antigene nelle cellule dendritiche, rilascio di enzimi da lisosomi. rilascio di specie reattive dell'ossigeno da macrofagi. e produzione di IL-1. Gli effetti avversi clorochina-indotta prurito è molto comune tra neri africani (70), ma molto meno comune in altre razze. Essa aumenta con l'età, ed è così grave da arrestare conformità con la terapia farmacologica. Si aumenta durante malaria sua gravità è correlata al carico parassita della malaria nel sangue. Alcune evidenze indicano che ha una base genetica ed è legata all'azione clorochina con i recettori oppiacei centralmente o perifericamente. 8 Quando dosi sono estesi per un certo numero di mesi, una lenta insorgenza di disturbi dell'umore (cioè depressione. Ansia) può verificarsi. Questi possono essere più pronunciato con dosi più elevate utilizzate per il trattamento. compresse clorochina hanno un sapore metallico sgradevole. Questo potrebbe essere evitato con formulazioni gusto-mascherati e rilascio controllato, come emulsioni multiple. 9 Un altro grave effetto collaterale è la tossicità per l'occhio o clorochina retinopatia. Questo si verifica solo con l'uso a lungo termine per molti anni. I pazienti in terapia clorochina-lungo termine, dovranno essere esaminati al basale e poi ogni anno dopo cinque anni di utilizzo. 10 le dosi massime giornaliere sicuri di tossicità oculare possono essere calcolati da quelli altezza e peso di usare questa calcolatrice. 11 tossicità cardiaca può verificarsi anche. 12 Ciò si manifesta sia come disturbi della conduzione (blocco di branca, blocco atrioventricolare) o cardiomiopatia spesso con ipertrofia, la fisiologia restrittiva, e insufficienza cardiaca congestizia. Le modifiche possono essere irreversibili. Solo due casi sono stati segnalati che richiedono il trapianto di cuore, suggerendo questo particolare rischio è molto basso. La microscopia elettronica di biopsie cardiache mostrano corpi inclusi citoplasmatici patognomonici. La patologia è dovuta al suo effetto sulle lisosomi. Overdose Clorochina è molto pericoloso in caso di sovradosaggio. Si è rapidamente assorbito dall'intestino. Nel 1961, gli studi pubblicati hanno mostrato tre bambini che hanno preso overdose morti entro 2,5 ore di assumere il farmaco. Mentre la quantità di dose eccessiva non è stato citato, l'indice terapeutico per clorochina è noto per essere piccola. 13 Un metabolita della clorochina hydroxycloroquine ha una lunga emivita (3256 giorni) nel sangue ed un ampio volume di distribuzione (580.815 L / kg). 14 Gli intervalli terapeutici, tossici e letali sono generalmente considerati 0,03 a 15 mg / l, suggerendo tolleranza individuale a questo agente può essere più variabili di quanto precedentemente riconosciuto. 14 Resistenza malaria Dal momento che la prima documentazione di P. falciparum resistenza clorochina nel 1950, ceppi resistenti sono apparsi in tutta Oriente e Africa Occidentale, Sud-Est asiatico e Sud America. L'efficacia di clorochina contro P. falciparum è diminuita, come ceppi resistenti del parassita si sono evoluti. Essi neutralizzano efficacemente il farmaco attraverso un meccanismo che drena clorochina dal vacuolo digestivo. cellule clorochina-resistenti efflusso clorochina a 40 volte il tasso di cellule clorochina sensibili relativi mutazioni risalire proteine ​​transmembrana del vacuolo digestivo, compresi i gruppi di mutazioni critici nella resistenza falciparum clorochina P. transporter (PfCRT) gene. La proteina mutata, ma non il wild-type trasportatore, trasporti clorochina quando espresso in ovociti di Xenopus e si pensa di mediare clorochina fuga dal suo sito di azione nel vacuolo digestivo. 15 parassiti resistenti anche prodotti spesso hanno mutato della ABC trasportatore P. falciparum resistenza multifarmaco (PfMDR1) gene, anche se queste mutazioni sono pensati per essere di secondaria importanza rispetto al Pfcrt. Verapamil. un bloccante del canale Ca 2, è stato trovato per ripristinare sia la capacità di concentrazione clorochina e sensibilità a questo farmaco. Recentemente, un alterata proteina clorochina-transporter CG2 del parassita è stata correlata alla resistenza clorochina, ma altri meccanismi di resistenza appaiono anche essere coinvolti. 16 ricerca sul meccanismo di clorochina e resistenza clorochina come il parassita ha acquisito è ancora in corso, come altri meccanismi di resistenza sono probabili. La farmacocinetica clorochina ha un altissimo volume di distribuzione. come si diffonde nel tessuto adiposo bodys. Clorochina e chinoni correlati sono stati associati con casi di tossicità della retina, in particolare se fornite in dosi più elevate per tempi più lunghi. L'accumulo del farmaco può causare depositi che possono portare a visione offuscata e cecità. Con dosi a lungo termine, si consigliano visite di routine ad un oculista. Clorochina è anche un agente lysosomotropic, significa che accumula preferenzialmente nei lisosomi delle cellule del corpo. Il pK per l'azoto chinolina di clorochina è di 8,5, che significa che è di circa 10 deprotonato a pH fisiologico, come calcolato dalla equazione di Henderson-Hasselbalch. Questo diminuisce a circa 0,2 a pH lisosomiale di 4.6. Poiché la forma deprotonato è più membrana permeabile che la forma protonata, un intrappolamento quantitativa del composto in lisosomi risultati. (Un trattamento quantitativa di questo fenomeno comporta la pK come di tutti atomi di azoto nella molecola questo trattamento, tuttavia, è sufficiente per mostrare il principio.) Il carattere lysosomotropic di clorochina è creduto per spiegare molta della sua attività antimalarica farmaco concentra in acido vacuolo alimentare del parassita e interferisce con i processi essenziali. Le sue proprietà lysosomotropic ulteriormente consentono il suo utilizzo per esperimenti in vitro di pertinenza intracellulari malattie legate lipidi, 18 19 autofagia e apoptosi. 20 Meccanismo d'azione formazione Antimalarial emozoina in P. falciparum. molti antimalarici sono forti inibitori della crescita dei cristalli emozoina. All'interno globuli rossi. il parassita della malaria. che è quindi in fase del ciclo di vita asessuata, deve degradare emoglobina acquisire aminoacidi essenziali, che il parassita richiede di costruire le proprie proteine ​​e per il metabolismo energetico. La digestione è effettuata in un vacuolo della cellula parassitaria. L'emoglobina è composta da un'unità di proteine ​​(digerita dal parassita) ed un gruppo eme (non utilizzato dal parassita). Durante questo processo, il parassita rilascia l'eme molecola tossica e solubile. La porzione eme è costituito da un anello di porfirina chiamato Fe (II) - protoporphyrin IX (FP). Per evitare la distruzione da questa molecola, il parassita biocrystallizes eme per formare emozoina. una molecola non tossico. Emozoina raccoglie nel vacuolo digestivo come cristalli insolubili. Clorochina entra nel globulo rosso, che abitano la cellula parassita e vacuolo digestivo per semplice diffusione. La clorochina allora diventa protonato (a CQ2), come il vacuolo digestivo è conosciuto per essere acido (pH 4.7) clorochina quindi non può lasciare per diffusione. La clorochina tappi molecole emozoina per evitare ulteriori biocrystallization di eme, determinando in tal modo l'accumulo di eme. Clorochina lega a eme (o FP) per formare il complesso FP-clorochina questo complesso è altamente tossico per la cellula e disturba funzione della membrana. Azione del tossico FP-clorochina e FP si traduce in lisi cellulare e autodigestione cellule infine parassita. In sostanza, la cellula parassita annega nei propri prodotti metabolici. 21 I parassiti che non fanno emozoina sono quindi resistenti alla clorochina. 22 Nell'uomo clorochina inibisce l'assorbimento di tiamina. 23 Essa agisce in modo specifico sulla SLC19A3 trasportatore. Storia Clorochina è stato scoperto nel 1934 da Hans Andersag e collaboratori presso i laboratori Bayer, che la chiamò Resochin. 24 E 'stata ignorata per un decennio perché è stato considerato troppo tossica per l'uso umano. Durante la seconda guerra mondiale, Stati Uniti sponsorizzato dal governo studi clinici per lo sviluppo di farmaci antimalarici ha dimostrato in modo inequivocabile che la clorochina ha un valore terapeutico significativo come un farmaco antimalarico. E 'stato introdotto nella pratica clinica nel 1947 per il trattamento profilattico della malaria. 25 Note Secondo una ricerca pubblicata sulla rivista PLoS ONE. un uso eccessivo di trattamento clorochina ha portato allo sviluppo di uno specifico ceppo di E. coli che è ormai resistenti al potente ciprofloxacina antibiotico. 26 Vedi anche Riferimenti