Actos 111

+

Actos (Pioglitazone) - Descrizione e Farmacologia Clinica DESCRIZIONE compresse ACTOS sono un tiazolidinedione e un agonista per il recettore dei perossisomi gamma attivante la proliferazione (PPAR) che contiene un farmaco antidiabetico orale: pioglitazone. Pioglitazone () -5-4-2- (5-etil-2-piridinil) etossi fenil metil-2,4- monocloridrato tiazolidinedione contiene un carbonio asimmetrico, e il composto viene sintetizzato e usato come miscela racemica. I due enantiomeri di pioglitazone interconvertono in vivo. Non sono state riscontrate differenze nell'attività farmacologica tra i due enantiomeri. La formula di struttura come mostrato: cloridrato Pioglitazone è una polvere cristallina bianca inodore che ha una formula molecolare di C 19 H 20 N 2 O 3 SHCl e un peso molecolare di 392.90 daltons. È solubile in N, N - dimethylformamide, scarsamente solubile in etanolo anidro, scarsamente solubile in acetone e acetonitrile, praticamente insolubile in acqua e insolubili in etere. ACTOS è disponibile in compresse per la somministrazione orale contenente 15 mg, 30 mg o 45 mg di pioglitazone (come la base) formulato con i seguenti eccipienti: lattosio monoidrato NF, idrossipropilcellulosa NF, carbossimetilcellulosa calcio NF, e magnesio stearato NF. CLINICA FARMACOLOGIA Meccanismo d'azione ACTOS è un tiazolidinedione che dipende dalla presenza di insulina per il suo meccanismo di azione. ACTOS riduce la resistenza all'insulina nella periferia e nel fegato con conseguente aumento di smaltimento del glucosio insulino-dipendente e diminuita produzione di glucosio epatico. Pioglitazone non è un secretagogo insulina. Pioglitazone è un agonista per proliferazione dei perossisomi-activated receptor-gamma (recettori nucleari PPAR modula la trascrizione di una serie di insulina reattivo geni coinvolti nel controllo del metabolismo glucidico e lipidico. In modelli animali di diabete, pioglitazone riduce l'iperglicemia, iperinsulinemia, e ipertrigliceridemia caratteristica degli stati insulino-resistenti come il diabete di tipo 2. i cambiamenti metabolici prodotti dalla risultato pioglitazone in maggiore reattività dei tessuti insulino-dipendenti e sono stati osservati in numerosi modelli animali di insulino-resistenza. Poiché pioglitazone aumenta gli effetti di insulina circolante (diminuendo insulino-resistenza), ma non si abbassa la glicemia in modelli animali che la mancanza di insulina endogena. Farmacodinamica studi clinici dimostrano che ACTOS migliora la sensibilità all'insulina nei pazienti insulino-resistenti. ACTOS migliora la reattività cellulare all'insulina, aumenta lo smaltimento del glucosio insulino-dipendente e migliora la sensibilità epatica all'insulina. Nei pazienti con diabete di tipo 2, l'insulino-resistenza è diminuita prodotto da risultati ACTOS concentrazioni di glucosio plasmatico inferiori, concentrazioni plasmatiche di insulina più bassi e valori di HbA1c inferiori. In studi clinici controllati, ACTOS ha avuto un effetto additivo sul controllo glicemico quando usato in combinazione con una sulfonilurea, metformina, o insulina vedi studi clinici. I pazienti con dislipidemie sono stati inclusi negli studi clinici con Actos. In generale, i pazienti trattati con Actos avevano diminuzioni medie dei trigliceridi sierici, incrementi medi di colesterolo HDL, e non consistenti variazioni medie nella LDL e colesterolo totale. Non vi è alcuna prova conclusiva di beneficio macrovascolare con Actos o di qualsiasi altro farmaco antidiabetico, vedere Avvertenze e Precauzioni e reazioni avverse. In una di 26 settimane, controllato con placebo, studio in monoterapia dose-ranging, significano trigliceridi sono diminuiti nel 15 mg, 30 mg e 45 mg gruppi di dosaggio ACTOS a fronte di un aumento medio nel gruppo placebo. Media colesterolo HDL aumentato in misura maggiore nei pazienti trattati con pioglitazone rispetto ai pazienti trattati con placebo. Non ci sono state differenze coerenti per LDL e colesterolo totale nei pazienti trattati con Actos rispetto al placebo (vedi Tabella 14). Tabella 14. I lipidi in un 26-settimane controllato con placebo monoterapia dose-ranging studio 1 Rettificato per linea di base, il centro pool, e al centro pool dall'interazione trattamento 2 p 0,05 versus placebo Negli altri due studi in monoterapia (16 settimane e 24 settimane) e Negli studi di associazione di terapia con sulfonilurea (16 settimane e 24 settimane), metformina (16 settimane e 24 settimane) o insulina (16 settimane e 24 settimane), i risultati sono stati generalmente in linea con i dati di cui sopra. Farmacocinetica Dopo una monosomministrazione giornaliera di Actos, concentrazioni sieriche allo steady-state sia di pioglitazone e dei suoi principali metaboliti attivi, M-III (cheto derivato del pioglitazone) e M-IV (idrossile derivato di pioglitazone), vengono raggiunti entro sette giorni. Allo stato stazionario, M-III e le concentrazioni sieriche portata M-IV pari o superiore a quella di pioglitazone. Allo stato stazionario, sia in volontari sani e pazienti con diabete di tipo 2, il pioglitazone è composto da 30 a 50 delle concentrazioni sieriche totali pioglitazone di punta (pioglitazone più metaboliti attivi) e da 20 a 25 del totale AUC. C max. AUC, e le concentrazioni sieriche di valle (C min) per pioglitazone e M-III e M-IV, sono aumentate proporzionalmente rispetto alle dosi somministrate di 15 mg e 30 mg al giorno. Dopo la somministrazione orale di pioglitazone, T max di pioglitazone è stato nel giro di due ore. Il cibo ritarda il Tmax per tre o quattro ore, ma non altera il grado di assorbimento (AUC). Il volume medio apparente di distribuzione (Vd / F) di pioglitazone dopo somministrazione in dose singola è 0,63 98) all'albumina sierica. Pioglitazone è ampiamente metabolizzato per idrossilazione e l'ossidazione dei metaboliti anche in parte convertiti in glicuronidi o coniugati solfati. Metaboliti M-III e M-IV sono i principali metaboliti attivi circolanti negli esseri umani. Dati in vitro dimostrano che più isoforme CYP sono coinvolti nel metabolismo di pioglitazone, che includono CYP2C8 e, in misura minore, del CYP3A4 con contributi aggiuntivi da una varietà di altre isoforme tra cui il CYP1A1 principalmente extraepatica. Studio in vivo di pioglitazone in combinazione con gemfibrozil, un forte inibitore del CYP2C8, ha dimostrato che pioglitazone è un substrato CYP2C8 vedere Dosaggio e somministrazione and Drug (7) Interazioni. Urinarie rapporti 6-idrossicortisolo / cortisolo misurati nei pazienti trattati con Actos hanno dimostrato che pioglitazone non è un forte induttore del CYP3A4 enzima. L'escrezione e Eliminazione Dopo la somministrazione per via orale, di circa 15 a 30 della dose di pioglitazone viene recuperata nelle urine. L'eliminazione renale di pioglitazone è trascurabile, e il farmaco viene escreto principalmente come metaboliti e loro coniugati. Si presume che la maggior parte della dose orale è escreto nella bile sia invariato o come metaboliti ed eliminato con le feci. Il siero emivita media (t 1/2) di pioglitazone e dei suoi metaboliti (M-III e M-IV) varia da tre a sette ore e 16 a 24 ore, rispettivamente. Pioglitazone ha una clearance apparente, CL / F, calcolato per essere 5-7 l / h. L'eliminazione emivita sierica di pioglitazone, M-III e M-IV rimane invariato nei pazienti con moderata (clearance della creatinina CLcr 30-50 ml / min) e grave (clearance della creatinina 30 ml / min) insufficienza renale rispetto ai soggetti con funzione renale normale. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale. Rispetto ai controlli sani, soggetti con insufficienza epatica (Child-Turcotte-Pugh di grado B / C) hanno un approssimativo 45 riduzione del pioglitazone e pioglitazone totale (pioglitazone, M-III e M-IV) significa C max, ma nessun cambiamento nel i valori di AUC medi. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica. Ci sono segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica con Actos e studi clinici hanno generalmente esclusi i pazienti con livelli sierici di ALT 2,5 volte il limite superiore del range di riferimento. Usare cautela nei pazienti con malattie epatiche vedere Avvertenze e precauzioni. In soggetti anziani sani, la Cmax di pioglitazone non era significativamente differente, ma i valori di AUC erano circa 21 superiori a quelli ottenuti nei soggetti più giovani. La media t 1/2 di pioglitazone è stato anche prolungato in pazienti anziani (circa dieci ore) rispetto ai soggetti più giovani (circa sette ore). Questi cambiamenti non erano di una grandezza che sarebbe considerato clinicamente rilevante. Sicurezza ed efficacia di pioglitazone in pazienti pediatrici non sono state stabilite. ACTOS non è raccomandato per l'uso in pazienti pediatrici vedere Uso in popolazioni specifiche. La Cmax e AUC di pioglitazone sono stati aumentati da 20 a 60 nelle donne rispetto agli uomini. In studi clinici controllati, HbA1c diminuisce rispetto al basale erano generalmente maggiore per le femmine che per i maschi (media differenza media di HbA1c di 0,5). Poiché la terapia deve essere individualizzata per ogni paziente per raggiungere il controllo glicemico, un aggiustamento della dose è raccomandata sulla base di solo sesso. I dati di farmacocinetica tra i vari gruppi etnici non sono disponibili. Tabella 15. effetto di pioglitazone La somministrazione concomitante l'esposizione sistemica di altri farmaci 1 giorno per 7 giorni se non diversamente specificato 2 rapporto medio (con / senza farmaco co-somministrazione e nessun cambiamento 1 volte) cambio (con / senza farmaco co-somministrazione e nessun cambiamento 0) simboli di e indicare l'aumento dell'esposizione e la diminuzione, rispettivamente, 3 l'emivita di pioglitazone è aumentata da 8,3 ore a 22,7 ore in presenza di gemfibrozil vedere Dosaggio e Amministrazione e Interazioni con altri farmaci (7) non clinici TOSSICOLOGIA cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità a due studio sulla cancerogenicità year è stato condotto in ratti maschi e femmine a dosi orali fino a 63 mg / kg (circa 14 volte la dose massima orale umana raccomandata di 45 mg sulla base di mg / m 2). tumori farmaco-indotto non sono state osservate in qualsiasi organo tranne per la vescica urinaria dei ratti maschi. neoplasie a cellule transizionali benigni e / o maligni sono stati osservati nei ratti maschi a 4 mg / kg / die e soprattutto (all'incirca uguale alla massima dose raccomandata per via orale umano sulla base di mg / m 2). calcoli urinari con successiva irritazione ed iperplasia stati postulata come il meccanismo per i tumori della vescica osservati nei ratti maschi. Uno studio meccanicistico di due anni in ratti maschi utilizzando acidificazione alimentare per ridurre la formazione di calcoli è stata completata nel 2009. L'acidificazione della dieta è diminuito, ma non ha abolito le variazioni iperplastiche nella vescica. La presenza di calcoli esacerbato la risposta iperplastica al pioglitazone, ma non è stata considerata la causa principale dei cambiamenti iperplastiche. La rilevanza per l'uomo dei risultati della vescica nel ratto maschio non può essere esclusa. Uno studio di carcinogenesi di due anni è stato condotto anche in topi maschi e femmine a dosi orali fino a 100 mg / kg / giorno (circa 11 volte la dose massima raccomandata per via orale umano sulla base di mg / m 2). Nessun tumori farmaco-indotti sono state osservate in qualsiasi organo. Pioglitazone cloridrato non è risultata mutagena in una serie di studi tossicologici genetici, tra cui la prova batterica di Ames, un test di mutazione genica in avanti cellule di mammifero (CHO / HPRT e AS52 / XPRT), un test in vitro in citogenetica utilizzando cellule CHL, un saggio della sintesi del DNA non programmata , ed un vivo test del micronucleo. Non ci sono effetti avversi sulla fertilità sono stati osservati nei ratti maschi e femmine a dosi orali fino a 40 mg / kg pioglitazone cloridrato quotidiana prima e dopo l'accoppiamento e la gestazione (circa nove volte la dose massima raccomandata per via orale umano sulla base di mg / m 2). Tossicologia animali e / o Farmacologia Cuore allargamento è stata osservata nei topi (100 mg / kg), ratti (4 mg / kg e superiore) e cani (3 mg / kg) trattati per via orale con pioglitazone cloridrato (circa 11, 1 e 2 volte la dose massima raccomandata orale umana per topi, ratti e cani, rispettivamente, sulla base di mg / m 2). In uno studio sui ratti di un anno, connessa alla droga morte prematura a causa di disfunzione cardiaca evidente si è verificato a una dose orale di 160 mg / kg / giorno (circa 35 volte la dose massima raccomandata per via orale umano sulla base di mg / m 2). l'allargamento del cuore è stata osservata in uno studio di 13 settimane nelle scimmie a dosi orali di 8,9 mg / kg e al di sopra (circa quattro volte la dose massima raccomandata per via orale umano sulla base di mg / m 2), ma non in uno studio di 52 settimane presso orale dosi fino a 32 mg / kg (dose umana raccomandata circa 13 volte la massima in mg / m 2). STUDI CLINICI monoterapia tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo con durate da 16 a 26 settimane sono stati condotti per valutare l'uso di ACTOS come monoterapia nei pazienti con diabete di tipo 2. Questi studi hanno esaminato ACTOS a dosi fino a 45 mg o placebo una volta al giorno per un totale di 865 pazienti. In un 26-settimana di prova in monoterapia dose-ranging, 408 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati randomizzati a ricevere 7,5 mg, 15 mg, 30 mg o 45 mg di pioglitazone o placebo una volta al giorno. La terapia con qualsiasi agente antidiabetico precedente è stato interrotto otto settimane prima del periodo in doppio cieco. Il trattamento con 15 mg, 30 mg e 45 mg di ACTOS ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi nei livelli di glucosio HbA1c e digiuno (FPG) all'endpoint rispetto al placebo (vedere Figura 1, Tabella 17). La Figura 1 mostra l'andamento nel tempo delle variazioni HbA1c in questo studio di 26 settimane. Figura 1. variazione media dal basale per HbA1c in un 26-settimane controllato con placebo dose-ranging studio (valori osservati) Tabella 17. glicemico parametri in una 26-settimane controllato con placebo dose-ranging monoterapia Trial 1 Rettificato per linea di base, centro pool e il centro pool dall'interazione trattamento 2 p 0,05 vs placebo in 24 settimane di prova in monoterapia controllato con placebo, 260 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati randomizzati ad uno dei due gruppi di trattamento ACTOS forzato-titolazione o di un gruppo placebo mock-titolazione. La terapia con qualsiasi agente antidiabetico precedente è stato interrotto sei settimane prima del periodo in doppio cieco. In un gruppo di trattamento Actos, i pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 7,5 mg una volta al giorno. Dopo quattro settimane, la dose è stata aumentata a 15 mg una volta al giorno e dopo altri quattro settimane, la dose è stata aumentata a 30 mg una volta al giorno per il resto della prova (16 settimane). Nel secondo gruppo di trattamento ACTOS, i pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 15 mg una volta al giorno e sono stati titolati a 30 mg una volta al giorno e 45 mg una volta al giorno in modo simile. Il trattamento con Actos, come descritto, ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi di HbA1c e FPG all'endpoint rispetto al placebo (vedere Tabella 18). Tabella 18. glicemico Parametri in un forzato-titolazione monoterapia prova Variazione 24 settimane controllato con placebo rispetto al basale (media aggiustata 2) Differenza rispetto al placebo (media aggiustata) 95 Intervallo di confidenza glicemia a digiuno (mg / dL) Variazione rispetto al basale (media aggiustata ) Differenza rispetto al placebo (media aggiustata) Intervallo 95 fiducia 1 dose finale di titolazione forzata 2 al netto della linea di base, il centro in pool, e al centro pool dall'interazione trattamento di 3 p 0,05 vs placebo in uno studio in monoterapia di 16 settimane, 197 pazienti con diabete di tipo 2 diabete sono stati randomizzati al trattamento con 30 mg di ACTOS o placebo una volta al giorno. La terapia con qualsiasi agente antidiabetico precedente è stato interrotto sei settimane prima del periodo in doppio cieco. Il trattamento con 30 mg di ACTOS ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi di HbA1c e FPG all'endpoint rispetto al placebo (vedi Tabella 19). Tabella 19. glicemico Parametri in un 16-settimane controllato con placebo monoterapia Trial 1 Rettificato per linea di base, il centro pool, e al centro pool dall'interazione trattamento 2 p 0,050 vs placebo terapia di combinazione a tre di 16 settimane, randomizzato, in doppio cieco, placebo studi clinici controllati sono stati condotti per valutare gli effetti di ACTOS (15 mg e / o 30 mg) sul controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2 che sono stati adeguatamente controllati (HbA1c 8) nonostante la terapia corrente con una sulfonilurea, metformina, o insulina. Precedente trattamento del diabete potrebbe essere stato in monoterapia o terapia di combinazione. Add-on a studi sulfonilurea due studi clinici sono stati condotti con Actos in combinazione con una sulfonilurea. Entrambi gli studi includevano pazienti con diabete di tipo 2 con qualsiasi dose di sulfonilurea, da solo o in combinazione con un altro agente antidiabetico. Tutti gli altri farmaci antidiabetici sono stati ritirati almeno tre settimane prima di iniziare il trattamento in studio. Nel primo studio, 560 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 15 mg o 30 mg di pioglitazone o placebo una volta al giorno per 16 settimane in aggiunta al loro regime sulfonilurea corrente. Il trattamento con ACTOS come add-on alla sulfonilurea prodotto miglioramenti statisticamente significativi di HbA1c e FPG all'endpoint rispetto al placebo add-on alla sulfonilurea (vedi Tabella 20). Tabella 20. glicemico parametri in una di 16 settimane controllato con placebo, Add-on alla sulfonilurea Trial 1 Rettificato per linea di base, il centro pool, e al centro pool dall'interazione trattamento 2 p 0,05 vs placebo sulfonilurea Nel secondo studio, 702 pazienti sono stati randomizzati ricevere 30 mg o 45 mg di pioglitazone una volta al giorno per 24 settimane in aggiunta al loro regime sulfonilurea corrente. La riduzione media rispetto al basale alla settimana 24 di HbA1c era 1.6 per la dose di 30 mg e 1,7 per la dose di 45 mg (vedi Tabella 21). La riduzione media rispetto al basale alla settimana 24 nella FPG era di 52 mg / dl per la dose di 30 mg e 56 mg / dl per la dose di 45 mg. L'effetto terapeutico di ACTOS in combinazione con sulfonilurea è stata osservata in pazienti indipendentemente dalla dose di sulfonilurea. Tabella 21. Parametri glicemico in un 24-Week aggiuntivo alla sulfonilurea Trial 1 Rettificato per linea di base, il centro pool, e al centro pool dall'interazione trattamento aggiuntivo a studi Metformina due studi clinici sono stati condotti con Actos in combinazione con metformina. Entrambi gli studi includevano pazienti con diabete di tipo 2 in qualsiasi dosaggio di metformina, da solo o in combinazione con un altro agente antidiabetico. Tutti gli altri farmaci antidiabetici sono stati ritirati almeno tre settimane prima di iniziare il trattamento in studio. Nella prima prova, 328 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 30 mg di pioglitazone o placebo una volta al giorno per 16 settimane in aggiunta al loro regime di metformina in corso. Il trattamento con ACTOS come add-on a metformina prodotto miglioramenti statisticamente significativi di HbA1c e FPG all'endpoint rispetto al placebo add-on a metformina (vedi Tabella 22). Tabella 22. glicemico parametri in una di 16 settimane controllato con placebo, Add-on a metformina Trial 1 Rettificato per linea di base, il centro pool, e al centro pool dall'interazione trattamento 2 p 0,05 vs 30 mg al giorno ACTOS metformina L'effetto terapeutico di ACTOS in combinazione con metformina è stata osservata in pazienti indipendentemente dalla dose di metformina. Add-on a studi di insulina due studi clinici sono stati condotti con Actos in combinazione con insulina. Entrambi gli studi hanno incluso pazienti con diabete di tipo 2 insulino-, da solo o in combinazione con un altro agente antidiabetico. Tutti gli altri farmaci antidiabetici sono state ritirate prima di iniziare il trattamento in studio. Nella prima prova, 566 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 15 mg o 30 mg di pioglitazone o placebo una volta al giorno per 16 settimane in aggiunta al loro regime di insulina. Il trattamento con ACTOS come add-on per insulina prodotta statisticamente significativi miglioramenti di HbA1c e FPG all'endpoint rispetto al placebo add-on per l'insulina (vedi Tabella 24). La dose giornaliera di insulina media al basale in ciascun gruppo di trattamento è stata di circa 70 unità. La maggior parte dei pazienti (75 nel complesso, 86 trattati con placebo, 77 trattati con Actos 15 mg e 61 trattati con Actos 30 mg) ha avuto alcun cambiamento nella loro dose di insulina giornaliera dal basale alla visita di studio finale. La variazione media dal basale della dose giornaliera di insulina (inclusi i pazienti senza modifiche della dose di insulina) è stata -3 unità nei pazienti trattati con Actos 15 mg, -8 unità nei pazienti trattati con Actos 30 mg, e -1 unità in pazienti trattati con placebo. Tabella 24. glicemico parametri in una di 16 settimane controllato con placebo, Add-on per Insulina Trial 1 Rettificato per linea di base, il centro pool, e al centro pool dall'interazione trattamento 2 p 0,05 vs placebo insulina Nel secondo studio, 690 pazienti che hanno ricevuto un mediana di 60 unità al giorno di insulina sono stati randomizzati per ricevere o 30 mg o 45 mg di pioglitazone una volta al giorno per 24 settimane in aggiunta al loro regime insulinico corrente. La riduzione media rispetto al basale alla settimana 24 di HbA1c era 1.2 per la dose da 30 mg e 1,5 per la dose di 45 mg. La riduzione media rispetto al basale alla settimana 24 nella FPG era di 32 mg / dl per la dose di 30 mg e 46 mg / dl per la dose di 45 mg (vedi Tabella 25). La dose giornaliera di insulina media al basale in entrambi i gruppi di trattamento è stata di circa 70 unità. La maggior parte dei pazienti (55 nel complesso, 58 trattati con Actos 30 mg e 52 trattati con Actos 45 mg) ha avuto alcun cambiamento nella loro dose di insulina giornaliera dal basale alla visita di studio finale. La variazione media dal basale della dose giornaliera di insulina (inclusi i pazienti senza modifiche della dose di insulina) è stato -5 unità nei pazienti trattati con Actos 30 mg e -8 unità nei pazienti trattati con Actos 45 mg. L'effetto terapeutico di ACTOS in combinazione con insulina è stata osservata in pazienti indipendentemente dalla dose di insulina. Tabella 25. glicemico parametri in una di 24 settimane Add-on per Insulina Trial